Mario Botta wurde am 1. April 1943 in Mendrisio, Tessin, geboren. Nach einem Praktikum in Lugano besuchte er zuerst das Art College in Mailand und studierte anschließend Architektur an der Università luav di Venezia, Venedig. Angeleitet von Carlo Scarpa und Giuseppe Mazzariol erhielt er seinen Abschluss im Jahr 1969. Während seiner Zeit in Venedig traf er Le Corbusier und Louis I. Kahn und erhielt die Möglichkeit, für sie zu arbeiten.
Seine professionelle Karriere begann 1970 in Lugano. Ab diesem Zeitpunkt unterrichtete er enorm viel, gab Vorlesungen, Seminare und Kurse in zahlreichen Architekturschulen in ganz Europa, Asien, den Vereinigten Staaten und Lateinamerika. 1976 war er Gastprofessor am École Polytechnique Fédérale de Lausanne und 1987 an der Yale School of Architecture in New Haven. Bereits 1983 wurde er zum Professor der Swiss Polytechnic Schools ernannt und war von 1982 bis 1987 Mitglied der Swiss Federal Commission of Fine Arts.
Er begann seine Karriere mit Einfamilienhäusern im Tessin. Danach entwickelt sich seine Arbeit weiter und er übernahm die Gestaltung vieler anderer Gebäude wie Schulen, Banken, Verwaltungsgebäude, Büchereien, Museen und Gotteshäusern.
Bottas bedeutendste Werke umfassen unter anderem das San Francisco Museum of Modern Art, USA; die Kathedrale von Évry, Frankreich; das Museum Tinguely in Basel, Schweiz; die Cymbalista Synagogue and Jewish Heritage Center in Tel Aviv, Israel; die Stadt- und Landesbibliothek in Dortmund, Deutschland; das Museum of Modern and Contemporary Art of Trento and Rovereto (MART) in Rovereto, Italien; der Kyobo Tower und Leeum Samsung Museum of Art in Seoul, Südkorea; die Büros der Tata Consultancy Services in Neu Delhi und Hyderabad, Indien; die Papa Giovanni XXIII Kirche in Seriate, Italien; die Restaurierung des Teatro alla Scala in Mailand, Italien; die Kirche von Santo Volto in Turin, Italien; das Tschuggen Bergoase Wellness Centre in Arosa, Schweiz; das Bechtler Museum of Modern Art in Charlotte, USA; der Hauptsitz und die Residenzen von Campari in Sesto San Giovanni, Italien; die Tsinghua University Bibliothek und das Tsinghua University Art Museum in Peking, China; die Stadtplanung der Ex Appiani Area in Treviso, Italien; das Twelve at Hengshan Hotel in Shanghai, China und das vor Kurzem eröffnete Fiore die Pietra Restaurant auf dem Monte Generoso, Schweiz.
Seine Werke sind weltweit anerkannt und wurden bereits in vielen Ausstellungen präsentiert. In zahlreichen kulturellen Institutionen ist Botta ein Ehrenmitglied und erhielt Ehrentitel von verschiedenen Universitäten in Argentinien, Griechenland, Rumänien, Bulgarien, Brasilien und der Schweiz.
1996 war Botta Mitbegründer der Accademia di architettura in Mendrisio, auf die er großen Einfluss nahm und an der er noch immer unterrichtet. Darüber hinaus war er in den Jahren 2002–2003 und 2011–2013 Dekan dieser Akademie.
Botta engagiert sich stark für die Förderung der kulturellen Architekturdebatte und hat in diesem Zuge das Teatro dell’Architeturra in Mendrisio, Schweiz, designt, das im Oktober 2018 öffnete.